سرطان روده بزرگ مدت‌هاست که دانشمندان را گیج کرده است، زیرا برخلاف اکثر تومورها، بیماران اغلب وقتی سرطان‌هایشان مملو از سلول‌های T تنظیمی سرکوب‌کننده سیستم ایمنی باشد، بهتر می‌شوند.

به گزارش پایان تیتر، در بیشتر تومورهای جامد، تعداد زیاد سلول‌های T تنظیمی (Treg) با پیامدهای بدتری مرتبط هستند. این سلول‌های ایمنی معمولاً به عنوان ترمز سیستم ایمنی عمل می‌کنند، به این معنی که می‌توانند توانایی بدن در حمله به سرطان را تضعیف کنند.

سرطان روده بزرگ به عنوان یک استثنای نادر و گیج‌کننده برجسته است. در این بیماری، تومورهایی که سلول‌های Treg بیشتری دارند، اغلب با بقای طولانی‌تر همراه هستند. سال‌هاست که محققان نمی‌فهمند چرا این الگو با آنچه در سایر سرطان‌ها دیده می‌شود، بسیار متفاوت است.

یک مطالعه جدید از محققان موسسه اسلون کترینگ در مرکز سرطان مموریال اسلون کترینگ (MSK) اکنون توضیح روشنی ارائه می‌دهد. این یافته‌ها می‌تواند به بهبود ایمونوتراپی برای اکثر افراد مبتلا به سرطان روده بزرگ کمک کند و همچنین ممکن است در مورد سرطان‌هایی که در بافت‌هایی مانند پوست و پوشش معده، دهان و گلو ایجاد می‌شوند، صدق کند.

کشف کلیدی این است که سلول‌های Treg همه یکسان نیستند. طبق نتایج منتشر شده در مجله علمی Immunity، آنچه بیش از همه اهمیت دارد، نه تنها تعداد سلول‌های Treg موجود، بلکه نوع آنها است.

دکتر الکساندر رودنسکی، نویسنده ارشد مشترک این مطالعه و رئیس برنامه ایمونولوژی در MSK می‌گوید: «به جای سلول‌های T تنظیمی که رشد تومور را تقویت می‌کنند، همانطور که در اکثر سرطان‌ها این کار را انجام می‌دهند، در سرطان روده بزرگ، ما کشف کردیم که در واقع دو زیرگروه مجزا از سلول‌های Treg وجود دارند که نقش‌های متضادی را ایفا می‌کنند – یکی رشد تومور را مهار می‌کند، در حالی که دیگری آن را تقویت می‌کند.» «این سلول‌های Treg مفید هستند که تفاوت را ایجاد می‌کنند و این بر نیاز به رویکردهای انتخابی تأکید می‌کند.»

دهه‌ها تحقیق منجر به یک موفقیت بزرگ شد

این مطالعه توسط نویسندگان اول، دکتر شیائو هوانگ، محقق فوق دکترا در آزمایشگاه رودنسکی؛ دکتر دن فنگ، عضو سابق انکولوژی پزشکی MSK که اکنون در دانشکده پزشکی ایکان در مونت سینای است؛ و دکتر اسنه میترا، محقق فوق دکترا در آزمایشگاه زیست‌شناس محاسباتی، دکتر کریستینا لسلی، دیگر نویسنده ارشد این مطالعه، رهبری شد.

این کار بر اساس بیش از ۲۰ سال تحقیق دکتر رودنسکی، یکی از متخصصان برجسته جهان در زمینه سلول‌های T تنظیمی، انجام شده است. تحقیقات او به اثبات این موضوع کمک کرد که سلول‌های Treg “تحمل ایمنی” را حفظ می‌کنند. این بدان معناست که آنها به سیستم ایمنی کمک می‌کنند تا بین تهدیدات مضر و اهداف بی‌ضرر تمایز قائل شوند و از حملات غیرضروری به سلول‌های خود بدن، میکروب‌های مفید و غذاهای روزمره جلوگیری کنند.

با گذشت زمان، آزمایشگاه او همچنین کشف کرده است که چگونه سلول‌های Treg ایجاد می‌شوند، چگونه کار می‌کنند و چگونه بر توسعه سرطان تأثیر می‌گذارند.

تمرکز بر شایع‌ترین شکل سرطان روده بزرگ

طبق گفته انجمن سرطان آمریکا، سرطان روده بزرگ دومین علت اصلی مرگ و میر ناشی از سرطان است، زمانی که مردان و زنان با هم شمارش می‌شوند.

در این مطالعه، محققان بر روی شایع‌ترین شکل این بیماری تمرکز کردند که حدود ۸۰ تا ۸۵ درصد از کل سرطان‌های روده بزرگ را تشکیل می‌دهد. این تومورها از نظر ریزماهواره پایدار (MSS) با ترمیم عدم تطابق ماهرانه (MMRp) هستند، به این معنی که DNA آنها نسبتاً پایدار می‌ماند. متأسفانه، این گروه از سرطان‌ها معمولاً به ایمونوتراپی‌های مهارکننده نقاط کنترل پاسخ خوبی نمی‌دهند.

تحقیقات قبلی در MSK نشان داد که مهارکننده‌های نقاط کنترل می‌توانند در برابر نوع تومور مخالف بسیار مؤثر باشند. سرطان‌هایی با ناپایداری بالای ریزماهواره (MSI-H) و نقص ترمیم عدم تطابق (MMRd) اغلب می‌توانند به تنهایی با ایمونوتراپی درمان شوند و به بسیاری از بیماران اجازه می‌دهند از جراحی، شیمی‌درمانی و پرتودرمانی اجتناب کنند.

دو نوع سلول Treg با اثرات متضاد

برای بررسی اینکه چه چیزی سرطان‌های کولورکتال رایج را متفاوت می‌کند، این تیم از یک مدل موشی توسعه یافته در MSK استفاده کرد که تغییرات ژنتیکی، رفتار و محیط ایمنی تومورهای کولورکتال انسان را به دقت منعکس می‌کند.

آنها کشف کردند که سلول‌های Treg مرتبط با تومور در دو گروه اصلی قرار می‌گیرند. یک گروه یک مولکول سیگنالینگ یا سیتوکین به نام اینترلوکین-۱۰ (IL-10) تولید می‌کند. گروه دیگر این کار را نمی‌کند.

با حذف انتخابی هر گروه در یک سری آزمایش‌های دقیق، محققان تفاوت‌های واضحی را در نحوه تأثیر این سلول‌ها بر رشد تومور کشف کردند.

سلول‌های Treg مثبت IL-10 به کند شدن رشد تومور کمک می‌کنند. آن‌ها این کار را با کاهش فعالیت سلول‌های Th17، نوع دیگری از سلول‌های ایمنی که اینترلوکین ۱۷ (IL-17) تولید می‌کنند، انجام می‌دهند. IL-17 به عنوان یک سیگنال رشد برای تومورها عمل می‌کند. این سلول‌های Treg محافظ بیشتر در بافت‌های سالم نزدیک تومور یافت می‌شوند.

هنگامی که سلول‌های Treg مثبت IL-10 حذف شدند، تومورها سریع‌تر رشد کردند.

سلول‌های Treg منفی IL-10 اثر معکوس داشتند. این سلول‌ها مدافعان قدرتمند ایمنی، به ویژه سلول‌های T CD8+ را که به دلیل توانایی‌های مبارزه با سرطان شناخته شده‌اند، سرکوب می‌کنند. این زیرگروه مضر عمدتاً در داخل خود تومور یافت می‌شود.

هنگامی که سلول‌های Treg منفی IL-10 حذف شدند، تومورها کوچکتر شدند.

داده‌های بیمار یافته‌ها را تأیید می‌کند

این تیم این نتایج را با استفاده از نمونه‌های تومور از افراد مبتلا به سرطان روده بزرگ تأیید کرد. در این نمونه‌ها، آن‌ها دوباره دو جمعیت مجزا از سلول‌های Treg مثبت IL-10 و منفی IL-10 را شناسایی کردند.

آنها همچنین نتایج بیش از ۱۰۰ بیمار مبتلا به سرطان روده بزرگ را تجزیه و تحلیل کردند. افرادی که سطح بالاتری از IL-1 مفید داشتند.

هدف قرار دادن CCR8 به عنوان یک استراتژی درمانی جدید

به گفته دکتر رودنسکی، که همچنین محقق موسسه پزشکی هاوارد هیوز است، این یافته‌ها مسیری امیدوارکننده را برای بهبود درمان اکثر بیماران سرطان روده بزرگ نشان می‌دهد.

محققان دریافتند که سلول‌های Treg منفی IL-10 سطوح بالایی از پروتئینی به نام CCR8 را بیان می‌کنند. این سلول‌ها همان‌هایی هستند که پاسخ ایمنی را سرکوب می‌کنند و عمدتاً در تومورها قرار دارند.

کار قبلی آزمایشگاه دکتر رودنسکی، به رهبری دکتر جورج پلیتاس، جراح سرطان سینه، نشان داد که CCR8 همچنین در سلول‌های Treg تومور در سرطان سینه و بسیاری از سرطان‌های انسانی دیگر به میزان زیادی بیان می‌شود. این تحقیق نشان داد که می‌توان از آنتی‌بادی‌ها برای حذف انتخابی سلول‌های Treg مضر استفاده کرد. انجام این کار می‌تواند به سیستم ایمنی اجازه دهد تا به طور مؤثرتری به تومورها حمله کند و در عین حال سلول‌های Treg مفید را دست نخورده باقی بگذارد.

دکتر رودنسکی می‌گوید: “این ایده استفاده از آنتی‌بادی‌های کاهش‌دهنده CCR8، که در MSK پیشگام بود، هدف اصلی تلاش‌های جهانی برای آوردن ایمونوتراپی مبتنی بر سلول‌های T تنظیمی به کلینیک است.”

اکنون چندین کارآزمایی بالینی در MSK و سایر مؤسسات، چه به صورت مستقل و چه در ترکیب با ایمونوتراپی‌های موجود، در حال آزمایش این رویکرد هستند. این مطالعه جدید، استفاده از این استراتژی را در سرطان کولورکتال و احتمالاً فراتر از آن تقویت می‌کند.

الگوهای ایمنی مشابه در سایر سرطان‌ها

محققان همچنین مجموعه بزرگی از سلول‌های T از ۱۶ نوع سرطان مختلف را بررسی کردند تا ببینند آیا الگوهای ایمنی مشابهی در جاهای دیگر نیز ظاهر می‌شوند یا خیر. آنها تقسیم‌بندی‌های مشابهی را بین سلول‌های Treg مثبت IL-10 و منفی IL-10 در چندین سرطان که پوست و پوشش دهان، گلو و معده را تحت تأثیر قرار می‌دهند، یافتند.

دکتر میترا، که رهبری تجزیه و تحلیل داده‌ها را بر عهده داشت و توسط دکتر لسلی و دکتر رودنسکی راهنمایی می‌شد، می‌گوید: “آنچه این بافت‌ها مشترک دارند این است که سلول‌های ایمنی نقش مهمی در دفاع و ترمیم مداوم آنها در هنگام قرار گرفتن در معرض میکروب‌ها و فشارهای محیطی دارند.”

این تیم پیشنهاد می‌کند که درمان‌های طراحی شده برای حذف سلول‌های Treg منفی IL-10 در سرطان کولورکتال ممکن است علیه این سرطان‌های دیگر که در بافت‌های مانع ایجاد می‌شوند نیز مؤثر باشند.

تعادل ایمنی متفاوت در بیماری متاستاتیک

هنگامی که محققان سرطان روده بزرگ را که به کبد گسترش یافته بود، مطالعه کردند، الگوی ایمنی متفاوتی را مشاهده کردند.

در این تومورهای متاستاتیک، سلول‌های Treg منفی IL-10 به میزان قابل توجهی از سلول‌های مفید مثبت IL-10 بیشتر بودند. برخلاف تومورهای اولیه، حذف تمام سلول‌های Treg در این زمینه باعث کوچک شدن تومورهای متاستاتیک شد.

محققان می‌گویند، این نتیجه بر نیاز به استراتژی‌های درمانی که هم بافت درگیر و هم مرحله بیماری را در نظر بگیرند، تأکید می‌کند.

نویسندگان، بودجه و افشاگری‌ها

نویسندگان دیگر عبارتند از: اما آندرتا، نیما هوشداران، اعظم گلانی، اریک وانگ، جو فراست، ویکتوریا لالس، آپارنا ونچسواران، چینگوین جیانگ، شریل مای و کارونا گانش.

عملیات ژنومیک یکپارچه و طرح تحقیقاتی تک سلولی در MSK نقش‌های کلیدی در این تحقیق ایفا کردند.

بودجه توسط موسسه ملی سرطان (P30 CA008748، U54 CA274492، T32 CA009512)، موسسه ملی آلرژی و بیماری‌های عفونی (AI034206)، مرکز ایمونوتراپی سرطان لودویگ در MSK، موسسه پزشکی هاوارد هیوز، موسسه تحقیقات سرطان و بورسیه ماری-خوزه کراویس در زیست‌شناسی کمی تأمین شده است.

دکتر رودنسکی در هیئت‌های مشاوره علمی خدمت می‌کند و در Sonoma Biotherapeutics، RAPT Therapeutics، Coherus Oncology، Santa Ana Bio، Odyssey Therapeutics و Nilo Therapeutics سهام دارد. او همچنین عضو هیئت مشاوره علمی Amgen، BioInvent و Vedanta Biosciences است، برای AbbVie مشاوره داده است و به عنوان سردبیر مجله پزشکی تجربی و مشاور سرمقاله Immunity فعالیت می‌کند.

دکتر رودنسکی و دکتر پلیتاس مخترعین اختراعات و درخواست‌های ثبت اختراع مربوط به تخلیه درمانی مبتنی بر CCR8 سلول‌های Treg توموری و آنتی‌بادی‌های جدید علیه CCR8 هستند که توسط MSK نگهداری می‌شوند.

مترجم: مرتضی کوکبی

انتهای پیام/