محققان موسسه سالک از CRISPR برای کشف میکروپروتئین‌های پنهانی که رشد سلول‌های چربی و ذخیره لیپید را کنترل می‌کنند، استفاده کرده‌اند و یک هدف تأیید شده به نام Adipocyte-smORF-1183 را شناسایی کرده‌اند. این پیشرفت می‌تواند منجر به درمان‌های مؤثرتر چاقی شود و از محدودیت‌های داروهای فعلی مانند GLP-1 فراتر رود.

به گزارش پایان تیتر به نقل از ساینس دیلی، نرخ چاقی در ۳۰ سال گذشته بیش از دو برابر شده است و بیش از یک میلیارد نفر را در سراسر جهان تحت تأثیر قرار داده است. این بیماری شایع همچنین با سایر اختلالات متابولیک، از جمله دیابت نوع ۲، بیماری‌های قلبی عروقی، بیماری مزمن کلیه و سرطان‌ها مرتبط است. گزینه‌های درمانی فعلی شامل مداخلات سبک زندگی، جراحی چاقی و داروهای GLP-1 مانند Ozempic یا Wegovy است، اما بسیاری از بیماران برای دسترسی یا تکمیل این درمان‌ها یا حفظ کاهش وزن خود پس از آن تلاش می‌کنند.

دانشمندان موسسه Salk به دنبال یک استراتژی درمانی جدید در میکروپروتئین‌ها هستند، دسته‌ای از مولکول‌های کمتر مطالعه شده که در سراسر بدن یافت می‌شوند و در سلامت و بیماری نقش دارند. در یک مطالعه جدید، محققان هزاران ژن سلول چربی را با استفاده از ویرایش ژن CRISPR غربالگری کردند تا ده‌ها ژن را پیدا کنند که احتمالاً میکروپروتئین‌هایی را کد می‌کنند – که یکی از آنها را تأیید کردند – که تکثیر سلول‌های چربی یا تجمع لیپید را تنظیم می‌کنند.

این یافته‌ها که در مجموعه مقالات آکادمی ملی علوم در ۷ آگوست ۲۰۲۵ منتشر شد، میکروپروتئین‌های جدیدی را شناسایی می‌کنند که می‌توانند به طور بالقوه به عنوان اهداف دارویی برای درمان چاقی و سایر اختلالات متابولیک عمل کنند. این مطالعه همچنین ارزش غربالگری CRISPR را در کشف میکروپروتئین‌های آینده نشان می‌دهد.

نویسنده ارشد، آلن ساگاتلیان، استاد و دارنده کرسی دکتر فردریک پالسن در سالک، می‌گوید: «غربالگری CRISPR در یافتن عوامل مهم در چاقی و متابولیسم که می‌توانند به اهداف درمانی تبدیل شوند، بسیار مؤثر است.» «این فناوری‌های جدید غربالگری به ما این امکان را می‌دهند که سطح کاملاً جدیدی از تنظیم بیولوژیکی را که توسط میکروپروتئین‌ها هدایت می‌شود، آشکار کنیم. هرچه بیشتر غربالگری کنیم، میکروپروتئین‌های مرتبط با بیماری بیشتری پیدا می‌کنیم و اهداف بالقوه بیشتری برای توسعه داروهای آینده خواهیم داشت.»

درمان‌های فعلی چاقی و اختلالات متابولیک

هنگامی که مصرف انرژی ما از مصرف انرژی ما بیشتر می‌شود، سلول‌های چربی می‌توانند هم از نظر اندازه و هم از نظر تعداد رشد کنند. سلول‌های چربی انرژی اضافی را به شکل مولکول‌های چربی به نام لیپیدها ذخیره می‌کنند. اما در حالی که مقداری از ذخیره اضافی قابل کنترل است، ذخیره بیش از حد می‌تواند باعث تجمع رسوبات چربی در اطراف بدن شود – که منجر به التهاب کل بدن و اختلال عملکرد اندام‌ها می‌شود.

عوامل زیادی این سیستم پیچیده ذخیره انرژی را تنظیم می‌کنند. مشکل این است که چگونه همه آنها را پیدا کنیم و چگونه عواملی را که ممکن است کاندیداهای درمانی خوبی باشند، فیلتر کنیم؟

این یک سوال دیرینه برای دانشمندان سالک بوده است. در واقع، رونالد ایوانز، استاد سالک، دهه‌هاست که روی آن کار می‌کند. ایوانز متخصص PPAR گاما، یک تنظیم‌کننده کلیدی رشد سلول‌های چربی و یک هدف قوی برای درمان دیابت است. چندین دارو برای هدف قرار دادن PPAR گاما برای درمان چاقی توسعه داده شده‌اند، اما منجر به عوارض جانبی مانند افزایش وزن و از دست دادن استخوان شده‌اند. یک درمان ایده‌آل برای چاقی مبتنی بر PPAR گاما هنوز به بازار عرضه نشده است.

وقتی داروهای PPAR گاما با شکست مواجه شدند، داروهای GLP-1 وارد صحنه شدند. GLP-1 یک پپتید به اندازه کافی کوچک است که می‌توان آن را یک میکروپروتئین در نظر گرفت و به عنوان یک تنظیم‌کننده قند خون و اشتها عمل می‌کند. اما، مانند PPAR گاما، داروهای GLP-1 کاستی‌های خاص خود را دارند، مانند از دست دادن عضلات و حالت تهوع. با این وجود، محبوبیت داروهای GLP-1 آینده‌ای امیدوارکننده برای داروهای میکروپروتئین در فضای درمان چاقی را نشان می‌دهد.

تیم ساگاتلیان اکنون در جستجوی درمان میکروپروتئین بعدی با ابزارهای ژنتیکی جدید است که میکروپروتئین‌ها را از “تاریکی” بیرون می‌آورد. سال‌های زیادی است که بخش‌های طولانی ژنوم «بی‌مصرف» در نظر گرفته می‌شوند و بنابراین ناشناخته باقی مانده‌اند. اما پیشرفت‌های اخیر فناوری به دانشمندان این امکان را داده است که به این بخش‌های تاریک نگاه کنند و دنیای پنهانی از میکروپروتئین‌ها را بیابند — که به نوبه خود، کتابخانه‌های پروتئینی را ۱۰ تا ۳۰ درصد گسترش می‌دهد.

به طور خاص، تیم سالک از غربالگری نوآورانه CRISPR برای جستجوی «تاریکی» میکروپروتئین‌های احتمالی استفاده می‌کند. این رویکرد امکان کشف همزمان هزاران میکروپروتئین بالقوه دخیل در ذخیره لیپید و زیست‌شناسی سلول‌های چربی را فراهم می‌کند و جستجو برای داروی بعدی PPAR گاما یا GLP-1 را تسریع می‌بخشد.

چگونه غربالگری CRISPR جستجوی میکروپروتئین‌ها را تسریع می‌کند

غربالگری‌های CRISPR با حذف ژن‌های مورد نظر در سلول‌ها و مشاهده اینکه آیا سلول بدون آنها رشد می‌کند یا می‌میرد، کار می‌کنند. دانشمندان می‌توانند از این نتایج، اهمیت و عملکرد ژن‌های خاص را تعیین کنند. در این مورد، تیم Salk به ژن‌هایی علاقه‌مند بود که ممکن است میکروپروتئین‌های دخیل در تمایز یا تکثیر سلول‌های چربی را کد کنند.

ویکتور پای، نویسنده اول و محقق فوق دکترا در آزمایشگاه ساگاتلیان، می‌گوید: “ما می‌خواستیم بدانیم که آیا چیزی وجود دارد که در تمام این سال‌ها تحقیق در مورد فرآیندهای متابولیک بدن از دست داده باشیم. و CRISPR به ما این امکان را می‌دهد که ژن‌های جالب و کاربردی را که به طور خاص بر تجمع چربی و رشد سلول‌های چربی تأثیر می‌گذارند، انتخاب کنیم.”

این تحقیق اخیر در ادامه یک مطالعه قبلی از آزمایشگاه ساگاتلیان انجام شده است. مطالعه قبلی هزاران میکروپروتئین بالقوه را با تجزیه و تحلیل رشته‌های RNA کدکننده میکروپروتئین مشتق شده از بافت‌های چربی موش شناسایی کرد. این رشته‌های RNA کدکننده میکروپروتئین برای بررسی عملکرد آنها بایگانی شدند.

مطالعه جدید ابتدا این مجموعه را گسترش داد تا میکروپروتئین‌های بیشتری را که از یک مدل سلول پیش از چربی شناسایی شده‌اند، در بر بگیرد. نکته قابل توجه این است که این مدل جدید، فرآیند تمایز از سلول پیش از چربی به یک سلول چربی کاملاً بالغ را به تصویر می‌کشد. در مرحله بعد، محققان مدل سلولی را با CRISPR غربالگری کردند تا مشخص کنند که چه تعداد از این میکروپروتئین‌های بالقوه در تمایز یا تکثیر سلول‌های چربی نقش دارند.

پای می‌افزاید: “ما اولین کسی نیستیم که میکروپروتئین‌ها را با CRISPR غربالگری می‌کنیم، اما اولین کسی هستیم که به دنبال میکروپروتئین‌های دخیل در تکثیر سلول‌های چربی هستیم. این یک گام بزرگ برای تحقیقات متابولیسم و ​​چاقی است.”

میکروپروتئین‌های مورد علاقه و مراحل بعدی

این تیم با استفاده از مدل موش خود و رویکرد غربالگری CRISPR، میکروپروتئین‌هایی را که ممکن است در زیست‌شناسی سلول‌های چربی نقش داشته باشند، شناسایی کرد. سپس آنها با آزمایش دیگری، این مجموعه را حتی بیشتر محدود کردند تا فهرستی کوتاه از ۳۸ میکروپروتئین بالقوه دخیل در تشکیل قطرات لیپید – که نشان دهنده افزایش ذخیره چربی است – در طول تمایز سلول‌های چربی ایجاد کنند.

در این مرحله، میکروپروتئین‌های فهرست شده، همگی هنوز میکروپروتئین‌های “بالقوه” بودند. دلیل این امر این است که غربالگری ژنتیکی، ژن‌هایی را پیدا می‌کند که ممکن است کد میکروپروتئین‌ها را داشته باشند، نه خود میکروپروتئین‌ها. اگرچه این رویکرد یک راه حل مفید برای یافتن میکروپروتئین‌هایی است که در غیر این صورت آنقدر کوچک هستند که از جذب شدن فرار می‌کنند، اما همچنین به این معنی است که میکروپروتئین‌های غربالگری شده نیاز به آزمایش بیشتر برای تأیید عملکردی بودن آنها دارند.

و این کاری است که تیم Salk در مرحله بعد انجام داد. آنها چندین مورد از میکروپروتئین‌های فهرست کوتاه را برای آزمایش انتخاب کردند و توانستند یکی را تأیید کنند. پای فرض می‌کند که این میکروپروتئین جدید، به نام Adipocyte-smORF-1183، بر تشکیل قطرات چربی در سلول‌های چربی (که به عنوان آدیپوسیت نیز شناخته می‌شوند) تأثیر می‌گذارد.

تأیید Adipocyte-smORF-1183 گامی هیجان‌انگیز در جهت شناسایی میکروپروتئین‌های بیشتر دخیل در تجمع لیپید و تنظیم سلول‌های چربی در چاقی است. همچنین تأیید می‌کند که CRISPR ابزاری مؤثر برای یافتن میکروپروتئین‌های دخیل در زیست‌شناسی سلول‌های چربی، چاقی و متابولیسم است.

ساگاتلیان می‌گوید: “این هدف تحقیق است، درست است؟” «شما به کار خود ادامه می‌دهید. این یک فرآیند مداوم بهبود است، زیرا ما فناوری بهتر و گردش‌های کاری بهتری را برای افزایش کشف و در نهایت، نتایج درمانی در آینده ایجاد می‌کنیم.»

در مرحله بعد، محققان این مطالعه را با سلول‌های چربی انسان تکرار خواهند کرد. آنها همچنین امیدوارند موفقیت آنها دیگران را ترغیب کند تا از غربالگری‌های CRISPR برای ادامه استخراج میکروپروتئین‌ها از تاریکی استفاده کنند – مانند Adipocyte-smORF-1183 که تاکنون به عنوان یک قطعه بی‌اهمیت از DNA “زباله” در نظر گرفته می‌شد.

اعتبارسنجی یا غربالگری بیشتر کتابخانه‌های سلولی جدید، لیست نامزدهای دارویی بالقوه را گسترش می‌دهد و زمینه را برای درمان‌های جدید و بهبود یافته چاقی و اختلالات متابولیک در آینده فراهم می‌کند.

از دیگر نویسندگان می‌توان به هازل شان، سینتیا دونالدسون، جوآن وان، ادواردو وی. د سوزا، کارولین اوکانر و میشل لیم از سالک؛ و آنتونیو پینتو و جولین دیدریچ از موسسه تحقیقاتی اسکریپس اشاره کرد.

مترجم: بیتا جعفری

انتهای پیام/